В январе 1892 года Эдвард Мунк сделал запись в дневнике: «Я прогуливался с двумя друзьями — солнце клонилось к закату. Меня охватила тоска. Вдруг небо стало кроваво-красным. Я остановился и, обессиленный, прислонился к перилам — кровь и языки пламени взметнулись над черно-синим фьордом и городом. Друзья продолжали свой путь, а я застыл на месте, дрожа от страха, и ощутил ужасающий бесконечный крик природы».
К окончательному варианту картины Мунк шел через девять пробных, в том числе стихотворных. В финальной версии на месте лица кричащего он просто оставил фрагмент голого картона, не тронутый краской, что придало ему мертвенный оттенок.
Художник считал своей главной задачей запечатлеть эмоцию, переживания персонажа. Мунк и в самом деле мог слышать крики на этом месте, ведь действие картины происходит на фоне главной скотобойни Осло и лечебницы для душевнобольных, где жила его сестра. Кроме того, в 1883-1884 годах небо над северным полушарием и правда было окрашено в невероятные багровые цветы из-за пепла и газов, которые выбрасывались в атмосферу вулканом Кракатау в Индонезии. Его извержение стало настоящей природной катастрофой, погибло до 120 тысяч человек, были разрушены десятки поселений, а климатические катаклизмы затронули всю планету.
Смысл картины неоднозначен. Возможно, Мунк хотел передать, как ужас, охвативший одного человека постепенно охватывает весь мир. Также имеет право версия о том, что герой проникнувшись криком природы сам становится его частью.